青年演员余少群出演薛刚，曾经在《隋唐英雄》第一二部中出演李世民，此次化身勇猛无敌的武将薛刚，成为对抗武则天的领袖人物。孙耀琦在剧中饰演九环公主，在第一二部中饰演如意和李世民谈起恋爱，第三四部有化身樊梨花激战沙场，这一次又和余少群成为恋人，连她自己也感叹在“隋唐”系列中的角色转换太传奇。眼见二人合作多次并且很有“缘分”，魅力男神赵文瑄还送给他们一个全新的组合称号“少琦组合”。

　　除了“少琦组合”，《隋唐英雄5》中的实力派演员可不少。香港金像影后惠英红就二度饰演这个霸气值爆棚的武则天，表示女演员能演皇帝“实在是很荣幸”。而于荣光和赵文瑄这对私底下的好兄弟竟然扮演起李治、李显这对父子，并且在拍戏之前相互商量好，“于荣光专门扮老，我专门扮嫩”赵文瑄介绍说。而黄海冰和张晓晨这对老面孔，则继续大英雄和大坏蛋的“宿命”。前作中作为薛仁贵的黄海冰成了本作中的薛丁山，而张晓晨更是把《隋唐》系列第1至5部的反派角色都“承包”了，这一次依旧出演大反派武三思。